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gmp无菌室空气净化系统

作者: 新葡萄京官网网址-新萄京ag65609com-澳门萄京娱乐公司官网发表时间:2021-12-21 18:06:01浏览量:1726

gmp无菌室空气净化系统 本文介绍了gmp无菌室净化系统隔离器的基本结构如下: (1)物理屏障 物理屏障用于对人员/背景环境和关键工艺区域的物理隔离,同时需考虑内部工艺操作要求,用于操作组件的安装固定。根...
文本标签:无菌室空气净化系统, gmp无菌室净化设备

gmp无菌室空气净化系统

       本文介绍了gmp无菌室净化系统隔离器的基本结构如下:

 (1)物理屏障

物理屏障用于对人员/背景环境和关键工艺区域的物理隔离,同时需考虑内部工艺操作要求,用于操作组件的安装固定。根据其实际作用,可将物理屏障分为物理隔离结构及可视窗口(viewing panel)。隔离器的主体结构通常使用标准的奥氏体不锈钢材料,内部使用美标AISI 316L 不锈钢制造并保证内部表面处理的粗糙度Ra<0.8μm。为保证内部舱体结构便于清洁,内部边角应为圆弧角设计,通常半径应在(15±3)mm。外部材料通常使用304不锈钢制造且外部表面处理的粗糙度Ra<1.6μm。隔离器的可视窗口通常使用钢化玻璃制成,用于提供良好的视野及长期的完整性。同时可视窗口上设计有手套法兰(对于手套组件)或半身服法兰,用于操作组件的安装。物理屏障的整体结构应保证良好的完整性,具体性能可通过泄漏测试进行检测。

(2)操作组件

操作组件用于在隔离器内部执行工艺过程或使用工具对整个产品生产过程进行干预。其通常使用手套组件执行相关操作:如对较重的物品或较为复杂的操作活动,则会使用半身服执行操作。特殊情况下,如执行放射性制品的操作,会使用特殊设计的操作部件执行相关操作。

①手套组件   用于操作的手套组件可根据操作人员的要求设计为不同尺寸、材料、强度的类型。如使用厚手套,具有较好的机械强度及抗撕扯性能,但操作人员无法取用较小的物品或执行复杂的操作:如使用薄手套,便于小物品的取用及复杂操作的执行,机械性能较差,易破损。目前使用的手套组件通常为0.4mm0.6mm厚度的手套。同时考虑到其对内部灭菌剂的耐受性,通常使用氯磺化聚乙烯(CSM)材料制成的手套组件。手套组件通常安装于可视窗口上。

手套口通过锁定的法兰安装可视窗口上,袖套的O型圈安装于袖套圈上,用于保证袖套部分的气密性。同时锁定的法兰两端设计安装有O型圈,以保证手套口的安装不对物理屏障的完整性造成影响。可依照ISO 14644 7:2004 Annex C的方法对隔离器手套组件进行更换。由于手套组件属于柔性组件,实际灭菌过程中产生的交叠面应通过手套支架进行支撑,尽可能减少其交叠面。

②半身服    半身服(half-suit)通常用于隔离器内部较重物品的操作或大范围的操作组件。整个组件通过一个安装法兰安装于隔离器主体结构上,为单层或双层结构设计, 用于在隔离器内部执行活动范围大于180°的操作活动,整个操作范围在1m以上。为保证人员舒适度,目前常使用双层塑料材质设计并在内部配置有独立的通风控制系统,将室内新风导入操作人员的内部。半身服通常设计为垂直安装。

(3)气流控制系统

对于无菌注射剂生产线隔离系统而言,气流控制系统用于对整个工艺过程提供单向气流保护及动态压差控制,保证其与操作人员/背景环境的动态隔离。整个风速、气流及压差控制通过集成于隔离系统内部的风机-高效组件(fan-filter-unit, FFU)进行。

①风机系统    作为气流循环及压差控制的动力,风机系统需进行良好设计,同时保证风量及输出压力的要求。设计风量用于对内部的气流风速进行保障,输出压力用于对可能的结构阻力进行克服,确保对应的气流风速控制在0.36~0.54m/s。由于隔离器内部空间较小,风机系统的发热量对隔离器内部的温升影响应予以考虑,尽可能选用发热量小的风机系统。对于特殊要求的环境,应考虑使用合理的风机设计。

②高效过滤器    隔离器中较常用的高效过滤器为H14级,过滤效率为99.99%

所有高效过滤器两端应配置有压差监测装置,用于对两端压差进行表征,便于后续长时间使用后的更换。为保证进出接口的密封性能,通常在高效过滤器边框外部增加密封接口。这些密封结构可分为硅胶条密封结构和液槽密封接口。隔离器的物理屏障、工艺设备台面与循环风机以及空气过滤器形成的空间一般称为隔离器的舱体(chamber),即为无菌生产所在的环境。

高效过滤器的完整性通常使用光度计法或DPC法进行测试。

GMP无菌室

③袋进袋出高效过滤器(bag-in bag-ou HEPA fiters BIBO)    对于活性物质的生产过程而言,隔离器系统的排气系统需通过过滤系统对活性物质进行有效拦截并不对其造成人员危害。袋进袋出高效过滤器设计安装于隔离器的回风风管中,用于对生产过程中的活性物质进行阻挡。该过滤器通常用于需高风量的活性物质的生产过程中,保证所有的活性产品截留在隔离器内部并在过滤器更换过程中不造成任何的人员危害或影响。

④阀门    作为隔离器与背景环境的接口,为保证隔离器内部的完整性,控制新风、排风的阀门通常为具有密封功能的阀门,以蝶阀为主,一般用气动控制。

(4)清洗系统

在生产结束后,隔离器舱体中可能会有产品的残留,有的制品可能是有特殊性的,因此,不能直接打开隔离器进行人工清洁,而是通过隔离器内配置的清洗装置进行清洗。隔离器舱体般可配置手动或自动清洗装置,操作人员在隔离器处于密闭的状态下,通过手套持清洗喷枪进行清洗。而隔离器中回风管道则通过安装的固定喷淋系统进行清洗。

清洗验证时需要测试清洗装置的清洗覆盖范围,确认清洗相关参数,验证清洗效果。测试时将核黄素涂抹或喷洒于清洗区域表面,清洗后通过紫外灯照射观察是否有残留的核黄素在表面产生的荧光反应。

 (5)环境监测系统

GMP对洁净环境分为ABC. D四个等级。无菌隔离器中为核心生产区域,内部维持A级。根据法规要求。需要对内能环境进行动态监测。在线粒子计数器、浮游菌采样器将被配置在核心生产区域。

环境监测系统的其他结构均设计安装于舱体下部或外部环境中。

①粒子监测    隔离器内部的悬浮粒子通常使用激光式尘埃粒子计数器进行在线监测。设备内部应布置有设计合理的粒子采样头,用于对关键工艺区域的空气进行等动力取样。如采样头的采样速度远高于气流流速,会导致隔离器内部的气流出现异常;如采样头的采样速度远低于气流流速,会导致隔离器内部的悬浮粒子采样过程不具备代表性。

尘埃粒子的环境监测控制阀门设计安装于舱体外部,根据采样的过程进行开关。下部安装有尘埃粒子传感器,使用激光头对空气中不同粒径的悬浮粒子(主要为0.5μm5μm的粒子)进行监测。部分传感器会不对采样用真空源,会在后端进行真空源的连接。悬浮粒子传感器前端的管路应采用无尘的洁净管路,防止管路中产生粒子。同时连接管路应尽量避免大的转角并设计为尽可能短的管路,防止大粒径的粒子在管道内部沉降,造成环境监测的“假阴性”。管路长度通常应不超过1.8m, 管路弯折的角度应不大于30°。

②浮游菌监测系统    设备内部应布置有设计合理的浮游菌采样头,用于对关键工艺区域的空气进行等动力取样。环境监测系统的其他结构均设计安装于舱体下部或外部环境中。

(6)灭菌系统

隔离器内部常用汽化过氧化氢灭菌系统(vaporized phase hydrogen peroxide, VPHP) 对隔离器舱体表面及其他设备表面进行灭菌。整个灭菌系统由汽化单元、进液系统及分配管路几个部分组成。

①汽化单元    汽化单元是用于将过氧化氢溶液汽化的单元。通常情况下,使用的过氧化氢溶液为食品级/分析纯级别、浓度为30%~ 50% (W/W)的溶液,温度控制在102~ 160℃的范围内,将过氧化氢汽化并通过分配管路进入隔离器内部。

②进液系统    进液系统用于将过氧化氢液体由储液罐吸出,在蠕动泵的作用下通过管路系统将其分配至汽化单元。进液系统部件包括:

a. 过氧化氢储液罐:用于盛装液体过氧化氢,通常由对过氧化氢兼容性良好的材料制成,如PP塑料、不锈钢等。

b.蠕动泵:用于对过氧化氢溶液进行分配,进液控制速度通常为1~10g/min不等。整体过程应能将过氧化氢进液量控制在10%范围内。

c.称重传感器:安装于储液罐底部,用于对过氧化氢的注入量进行实时监测。

d.液体分配管路:用于配合蠕动泵对过氧化氢溶液进行分配,通常使用对过氧化氢溶液兼容性良好的材料制成,如硅胶管路等。

GMP无菌室

③分配管路    通过上述两个结构产生的汽化过氧化氢需通过适当的分配管路进入隔离器内部并通过循环的方式迅速提高舱体内部的过氧化氢含量,以保证短时间内达到预期的灭菌效果。目前对于灭菌系统与隔离器对接,存在两种方案: a.整个设备集成于隔离器内部,包括汽化单元及进液系统;b.灭菌系统设计为独立的灭菌设备,通过管路系统与隔离系统对接。新葡萄京官网网址可提供无菌车间GMP车间的咨询、规划、设计、施工、安装改造等配套服务。

 (7)物料传递接口

无菌注射剂生产线隔离器设计为相对封闭的结构,而在实际生产过程中,大量的物料需传入或传出隔离器。这些物料传递过程对于维护隔离器的完整性而言,是非常重要的操作过程,特别是对于无菌隔离器。

①灭菌传递舱    灭菌传递舱可设计为不同的尺寸并集成有灭菌系统,该灭菌系统采用汽化过氧化氢或其他的灭菌方法。可用于产品、包材、工具、容器具及环境监测物料等固体物料向隔离器内部无菌环境的传入,也可用于废弃物料、采样完成的环境监测碟、使用完成的工具及容器具等的传出。当执行物料传入时,将待传递的物料放入传递舱体内部并依照经验证的参数执行灭菌过程,完成后开启传递门将这些物料由传递舱传入隔离器内部;当执行物料传出时,依照经验证的参数执行灭菌过程,完成后开启传递门将这些废弃物料等传出。整个传递舱内部环境通过内部设计的高效过滤器进行保护并配置有与隔离器内部基本一致的灭菌系统。根据实际的需求,灭菌传递舱可固定安装于隔离器内部,也可通过特殊设计为移动式设备,通过RTP等快速传递接口进行大批量物料或容器具的传递。

对于移动式设计的传递舱,应配置有合适的不间断电源(UPS)维持移动过程中的无菌保护。

RTP接口    快速传递接口 ( rapid transfer ports, RTP)用于在低级别区域执行物料的传入/传出操作,而不影响设备的完整性且不引入任何污染物。

RTP接口由一组Alpha接口及一组Beta接口组成,通常情况下Alpha接口设计安装于隔离器腔体上, Beta接口安装于相应的传送器具或传递桶、传递推车等设备。当进行无菌物质传递时,将物品放置于安装有Beta接口的容器内部,使用特定的灭菌方式进行灭菌,保证物品的无菌性;两个接口对接后,旋转Beta接口约30°确保其两个接口锁紧;在隔离器内部通过操作组件打开锁紧的大门,确保两个无菌环境联通后将所需的物料传入隔离内部。如需传出物料,在隔离器内部将物料放入后分离两个接口即可传出物料。

SART接口    在无菌隔离器与背景环境之间液体的无菌传递可通过SART ( sartorius aseptic liquid transfer system, SART) 接口进行。整个SART接口包括一个外部接口、一个内部接口,所有接口均使用316L制成。

④鼠洞门    鼠洞门用于不同隔离器区域之间的中间品、完成特定工艺过程的物料等进行的连续传递,通过良好的气流控制系统保证鼠洞两侧的隔离器区域压差梯度良好。鼠洞门通常设计为带有气密封结构的小门结构,用于相关物料的连续传递。由于两侧腔体良好的压差控制,鼠洞口存在“过压”现象保证良好的无菌传递过程。为尽量减少的风量损失,根据传递物料的大小应尽可能减小鼠洞口的尺寸。如可能,在鼠洞口增加鼠洞挡板。鼠洞门的气密封通过设置的气密封流量计进行监测。如气密封出现泄漏,流量计数值超标,则触发报警。

⑤排水管路    对于整个清洗过程,清洗过程中的液体废弃物通过设计的排水管路排出隔离器内部。当使用清洗喷淋球时,大量的清洗溶剂需通过排水管路排出,排水管路的排水口大小应设计大于1.5 英寸(40mm)。同时考虑到清洗验证及灭菌死角的问题,排水管路下部应设计有排水控制阀门,阀门与舱体的距离越小越好,应遵循3D的原则。同时为保证排水管路的有效排水,排水管路应设计有较低点,水管路的倾角应大于1°。

⑥空气处理系统(AHU)    对于无菌注射剂生产线隔离器而言,空气处理系统(AHU)用于对隔离器内部的温湿度调节并提供其维持A级环境所需的风量。整个空气处理系统包括表冷单元、加热单元、加湿单元、空气过滤单元等,用于对新风进行温湿度调节后输送至隔离器内部,对内部的环境参数(如温湿度等)进行调节。

室外的新风通过初效过滤后,使用表冷单元、 加热单元及加湿单元进行温湿度调节后经过滤器净化后进入隔离系统。隔离器系统的排风通过连接风管回到空调箱内部,重新进行温湿度调节后再次进入隔离器内部,用于对内部温湿度进行调节。相对洁净空间的空气处理系统,隔离器配置的空气处理系统应单独设计有独立的排风箱,用于灭菌完成后对隔离器内部高浓度灭菌剂的排除。排风箱内部应设计有独立的风机组件并配置有催化分解单元,用于对高浓度的灭菌剂进行去除,防止其对环境的污染。

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2021-12-21 1726人浏览
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